Найти
Телзир в Костроме
Отсутствует действующее регистрационное удостоверение
В соответствии с федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ лекарственные средства, которые исключены из государственного реестра, запрещены к обращению в Российской Федерации.
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Телзир
-
Общие сведения
Торговое название:Телзир (Telzir)
Международное название:Фосампренавир (Fosamprenavirum)
Фармакологическая группа:противовирусное ВИЧ средство, противовирусное ВИЧ средство - ингибитор протеазы
Описание:
ТАБЛЕТКИТаблетки, покрытые оболочкой, розового цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с гравировкой "GX LL7" на одной стороне таблетки.
СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬСуспензия от белого до серовато-белого цвета с характерным запахом винограда и мяты.
Код АТХ:J05AE07. Фосампренавир
-
Состав
ТАБЛЕТКИна одну таблетку:
+-------------------------------------------------------------------+ ¦ Наименование компонентов ¦ Количество, мг ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Действующее вещество ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Фосампренавир кальция ¦853,2* ¦ +----------------------------------------------+--------------------¦ ¦эквивалентен фосампренавиру ¦700,0 ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Вспомогательные вещества ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Целлюлоза микрокристаллическая ¦182,9 ¦ +----------------------------------------------+--------------------¦ ¦Натрия кроскармеллоза ¦57,0 ¦ +----------------------------------------------+--------------------¦ ¦Повидон К30 ¦34,2 ¦ +----------------------------------------------+--------------------¦ ¦Магния стеарат ¦11,4 ¦ +----------------------------------------------+--------------------¦ ¦Кремния диоксид коллоидный ¦1,4 ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Оболочка таблетки ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Опадрай розовый* ¦34,2 ¦ +----------------------------------------------+--------------------¦ ¦(Opadry Pink (03К14881)) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------+
* оболочка Опадрай розовый (Opadry Pink 03К14881) содержит:
+-------------------------------------------------------------------+ ¦Компонент ¦Содержание в таблетке, ¦ ¦ ¦мг ¦ +------------------------------------------+------------------------¦ ¦- Гипромеллоза (Е464) ¦23,2 ¦ +------------------------------------------+------------------------¦ ¦- Титана диоксид (E171) ¦8,2 ¦ +------------------------------------------+------------------------¦ ¦- Триацетин ¦2,7 ¦ +------------------------------------------+------------------------¦ ¦- Железа оксид красный (E172) ¦0,05 ¦ +-------------------------------------------------------------------+
* - 853,2 мг фосампренавира кальция эквивалентно 700,0 мг фосампренавира. В указанном количестве фосампренавира кальция предполагается содержание 5 моль воды, точное содержание фосампренавира кальция может быть установлено от чистоты исходной субстанции.
СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ+-------------------------------------------------------------------+ ¦ Компонент ¦Содержание в мг ¦ ¦ ¦ в 1 мл ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Действующее вещество: ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Фосампренавир кальция ¦ 61,0 ¦ ¦в пересчете на фосампренавир* ¦ 50,0 ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Вспомогательные вещества: ¦ +-------------------------------------------------------------------¦ ¦Пропиленгликоль ¦ 10,2 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Гипромеллоза 4000 cps ¦ 4,1 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Сукралоза ¦ 3,1 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Метилпарагидроксибензоат (Е218) ¦ 1,5 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Пропилпарагидроксибензоат (Е216) ¦ 0,2 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Полисорбат 80 ¦ 1,0 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Кальция хлорид дигидрат ¦ 0,5 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Искусственный виноградный ароматизатор N 998 ¦ 10,2 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Натуральный мятный ароматизатор N 104 ¦ 2,0 ¦ +--------------------------------------------------+----------------¦ ¦Воды очищенной ¦ до 1,0 мл ¦ +-------------------------------------------------------------------+
*) 61,0 мг фосампренавира кальция соответствуют 50 мг фосампренавира. Установленное количество фосампренавира кальция предполагает содержание 5 молей воды и может варьироваться в зависимости от чистоты исходной субстанции.
- Показания к применению
-
Противопоказания
* Известная повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
* Одновременное применение препарата Телзир с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и являющимися субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, например, алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, эргоновин, метилэргоновин, пимозид, кветиапин, хинидин, терфенадин, мидазолам и триазолам для приема внутрь, силденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии).
* Одновременное применение с симвастатином и ловастатином, поскольку повышение концентрации последних в плазме крови может привести к развитию миопатии, включая рабдомиолиз.
* Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, из-за риска снижения концентрации ампренавира в плазме крови.
* Одновременное применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром и препаратами, которые в большой степени зависят от метаболизма системой изофермента цитохрома CYP2D6, таких как флекаинид и пропафенон.
* Одновременное применение препарата Телзир с рифампицином.
* Тяжелая печеночная недостаточность (пациентам необходимо назначать препарат Телзир в лекарственной форме суспензия для приема внутрь, ввиду невозможности коррекции дозы при приеме таблеток).
* Дети и подростки с массой тела менее 39 кг (рекомендуется применять препарат Телзир в лекарственной форме суспензия для приема внутрь).
-
С осторожностью
Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестой чувствительности к лекарственным препаратам класса сульфонамидов и препарата Телзир не изучена. В базовых исследованиях фосампренавира не было получено доказательств повышенного риска появления сыпи у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе, которые получали фосампренавир, в сравнении с пациентами без аллергии на сульфонамиды, получавшими фосампренавир. Препарат Телзир необходимо применять с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к сульфонамидным препаратам.
Использование фосампренавира с ритонавиром в дозах, превышающих зарегистрированные, может у ряда пациентов сопровождаться повышением активности трансаминаз, в связи с чем не рекомендуется превышать дозы, указанные в разделе "Способ применения и дозы".
Нарушения функций печени и почек
Метаболизм и выведение ампренавира осуществляется преимущественно в печени. Препарат Телзир с ритонавиром должен применяться у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) с осторожностью и в уменьшенных дозах. Пациенты, имеющие вирусный гепатит В или С или повышенную активность трансаминаз перед началом лечения, имеют риск повышения активности трансаминаз на фоне приема препарата Телзир. Необходим контроль соответствующих лабораторных показателей перед началом терапии и периодически во время лечения.
Почечный клиренс ампренавира незначительный, поэтому не предполагается повышение его концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью. Ампренавир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому маловероятно, что применение гемодиализа и перитонеального диализа позволит значительно снизить концентрацию ампренавира. Одновременное применение комбинации препарата Телзир с ритонавиром и флутиказона пропионата или других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом цитохрома CYP3A4, не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от назначения превышает возможный риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.
Совместное применение препарата Телзир и галофантрина не рекомендовано ввиду возможного повышения концентрации галофантрина и сопряженного риска возникновения серьезных нежелательных явлений, таких как аритмия.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). С осторожностью следует применять фосампренавир одновременно с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. В данной ситуации следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендовано назначение правастатина или флувастатина.
При совместном приеме фосампренавира и ралтегравира наблюдается значительное снижение концентрации ампренавира и ралтегравира в плазме крови. В связи с этим совместный прием фосампренавира и ралтегравира не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Совместное назначение фосампренавира и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы при терапии эректильной дисфункции (например, силденафила) не рекомендовано, так как может привести к существенному повышению концентрации ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Как следствие данного взаимодействия могут возникнуть нежелательные явления, включая гипотонию, синкопальные состояния, нарушения зрения и приапизм.
Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучалась
-
Способ применения и дозы
ТАБЛЕТКИПрепарат Телзир, таблетки покрытые оболочкой принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Препарат Телзир назначается только врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.
При применении любого режима препарат следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Для увеличения фармакокинетического профиля ампренавира в плазме возможно использование низких доз ритонавира. Не рекомендуется применение комбинации фосампренавира и ритонавира в дозах, превышающих установленные. Не рекомендуется применение фосампренавира без низких доз ритонавира у детей и подростков, ранее получавших антиретровирусную терапию. Рекомендуемые дозы фосампренавира без ритонавира или в комбинации с ритонавиром даны ниже.
Взрослые (от 18 лет и старше)
Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
1400 мг фосампренавира (2 таблетки препарата Телзир без ритонавира) 2 раза в сутки;
или 1400 мг фосампренавира (2 таблетки препарата Телзир) 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг или 200 мг ритонавира 1 раз в сутки;
или 700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами протеазы
700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Однократный режим дозирования при применении препарата Телзир без ритонавира или в комбинации с низкими дозами ритонавира не рекомендуется у взрослых, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы.
Все режимы дозирования применимы в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.
Новорожденные, дети и подростки (от 4 недель до 17 лет)
Фосампренавир с ритонавиром должен применяться у новорожденных, рожденных не ранее 38 недели беременности и только с 28 дня жизни.
Для более точного подбора дозы у детей в зависимости от массы тела рекомендуется использование препарата Телзир, суспензия для приема внутрь. А также взрослым, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма суспензия для приема внутрь.
Дети и подростки с массой тела не менее 47 кг, ранее не получавшие антиретровирусную терапию и способные проглотить таблетку целиком
1400 мг фосампренавира (2 таблетки препарата Телзир, без ритонавира) 2 раза в сутки.
Дети и подростки с массой тела не менее 39 кг, ранее не получавшие терапию ингибиторами протеазы ВИЧ или имевшие опыт терапии ингибиторами протеазы ВИЧ и способные проглотить таблетку целиком
700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Ритонавир капсулы 100 мг можно назначать детям и подросткам, принимающим фосампренавир суспензию для приема внутрь, с массой тела не менее 33 кг, которые способны проглотить капсулы целиком.
Применение препарата Телзир без сочетанного назначения низких доз ритонавира не рекомендуется у подростков и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию.
Особые группы пациентов
-Дети младше 4 недель
Данных по эффективности и безопасности недостаточно для применения препарата в данной возрастной категории.
-Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические исследования не проводились у пациентов старше 65 лет.
-Пациенты с нарушением функции почек
Нет необходимости в коррекции режима дозирования.
-Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью)
Препарат следует назначать с осторожностью и в уменьшенной дозе. Рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию. Также возможна комбинация препарата Телзир в суточной дозе 1400 мг, разделенной на два приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию или принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ.
-Пациенты с нарушением функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью)
Препарат следует назначать с осторожностью и в уменьшенной дозе. Рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию. Либо комбинация препарата Телзир в суточной дозе 900 мг, разделенной на два приема (450 мг 2 раза в сутки), с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз в сутки для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию или принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ. Ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования препарата Телзир в данной комбинации, необходимо применять препарат Телзир в форме суспензии для приема внутрь.
--Рекомендаций по режиму дозирования препарата у детей в возрасте от 4 недель до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 17 лет, имеющих нарушения функции печени, нет.
СУСПЕНЗИЯ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬВнутрь.
Препарат Телзир назначается только врачом, имеющим опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
При применении любого режима препарат следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Для увеличения фармакокинетического профиля ампренавира в плазме крови возможно использование низких доз ритонавира. Не рекомендуется применение комбинации фосампренавира и ритонавира в дозах, превышающих установленные.
Рекомендуемые дозы фосампренавира без ритонавира или в комбинации с ритонавиром даны ниже.
Однократный режим дозирования при применении только препарата Телзир или в комбинации с низкими дозами ритонавира не рекомендуется у взрослых, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Не рекомендуется применение фосампренавира без низких доз ритонавира у детей и подростков, ранее получавших антиретровирусную терапию.
Взрослые (от 18 лет и старше)
Суспензию для приема внутрь взрослым следует принимать без еды и натощак. Перед использованием необходимо встряхнуть флакон.
Рекомендуемые дозы следующие.
Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
1400 мг препарата Телзир (без ритонавира) 2 раза в сутки; или 1400 мг препарата Телзир 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг или 200 мг ритонавира 1 раз в сутки; или 700 мг препарата Телзир 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами протеазы ВИЧ
700 мг препарата Телзир 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Новорожденные, дети и подростки (от 4 недель до 17лет)
Фосампренавир с ритонавиром должен применяться у новорожденных, рожденных не ранее 38 недели беременности и только с 28 дня жизни.
Для детей рекомендован препарат Телзир в форме суспензии для приема внутрь для более точного подбора дозы фосампренавира в зависимости от веса. Детям суспензию для приема внутрь следует принимать во время еды. Если в течение 30 минут после приема препарата возникнет рвота, то рекомендованная доза должна быть принята повторно. Рекомендуемые дозы препарата Телзир, суспензия для приема внутрь, в комбинации с ритонавнром или без него следующие:
+-------------------------------------------------------------------+ ¦Группа ¦Возраст ¦Режим дозирования - 2 раза в сутки ¦ ¦пациентов ¦ +------------------------------------¦ ¦ ¦ ¦Телзир ¦Телзир с ритонавиром ¦ +--------------+---------------+------------+-----------------------¦ ¦Пациенты, не ¦от 4 недель1 до¦- ¦Телзир 45 мг/кг +¦ ¦получавшие ¦2 лет ¦ ¦ритонавир 7 мг/кг ¦ ¦терапию +---------------+------------+-----------------------¦ ¦антиретрови- ¦от 2 до 3 лет ¦30 мг/кг ¦Телзир 30 мг/кг +¦ ¦русными ¦ ¦ ¦ритонавир 3 мг/кг ¦ ¦препаратами +---------------+------------+-----------------------¦ ¦ ¦от 3 до 6 лет ¦30 мг/кг ¦Телзир 23 мг/кг +¦ ¦ ¦ ¦ ¦ритонавир 3 мг/кг ¦ ¦ +---------------+------------+-----------------------¦ ¦ ¦6 лет и старше ¦30 мг/кг ¦Телзир 18 мг/кг +¦ ¦ ¦ ¦ ¦ритонавир 3 мг/кг ¦ +--------------+---------------+------------+-----------------------¦ ¦Пациенты, ¦от 4 недель1 до¦- ¦Телзир 45 мг/кг +¦ ¦получавшие ¦2 лет ¦ ¦ритонавир 7 мг/кг ¦ ¦терапию +---------------+------------+-----------------------¦ ¦антиретрови- ¦от 2 до 3 лет ¦- ¦Телзир 30 мг/кг +¦ ¦русными ¦ ¦ ¦ритонавир 3 мг/кг ¦ ¦препаратами +---------------+------------+-----------------------¦ ¦ ¦от 3 до 6 лет ¦- ¦Телзир 23 мг/кг +¦ ¦ ¦ ¦ ¦ритонавир 3 мг/кг ¦ +--------------+---------------+------------+-----------------------¦ ¦ ¦6 лет и старше ¦- ¦Телзир 18 мг/кг +¦ ¦ ¦ ¦ ¦ритонавир 3 мг/кг ¦ +-------------------------------------------------------------------+
1 - фосампренавир с ритонавиром должен применяться у новорожденных, рожденных не ранее 38 недели беременности и только с 28 дня жизни.
2 - максимальная доза не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Режим дозирования для взрослых препарата Телзир в форме таблеток 1400 мг 2 раза в сутки можно назначать детям и подросткам с массой тела не менее 47 кг, способным проглотить таблетки целиком.
3 - максимальная доза не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. При применении в комбинации с ритонавиром препарата Телзир в форме таблеток можно назначать детям и подросткам с массой тела не менее 39 кг, способным проглотить таблетки целиком. Ритонавир в капсулах по 100 мг может назначаться детям и подросткам, принимающим препарат Телзир, суспензия для приема внутрь, если они имеют массу не менее 33 кг и способны проглотить капсулы целиком.
Особые группы пациентов
Дети младше 4 недель
Данных по эффективности и безопасности недостаточно для применения препарата в данной возрастной категории.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические исследования не проводились у пациентов старше 65 лет. Пациенты с нарушением функции почек
Нет необходимости в коррекции режима дозирования.
Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью)
Препарат следует назначать с осторожностью и в уменьшенной дозе. Рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию. Также возможна комбинация препарата Телзир в суточной дозе 1400 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки для пациентов ранее не получавших аитиретровирусную терапию или принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ.
Пациенты с нарушением функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью)
Препарат следует назначать с осторожностью и в уменьшенной дозе. Рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию. Либо комбинация препарата Телзир в суточной дозе 900 мг, разделенной на 2 приема (450 мг 2 раза в сутки), с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, ранее не получавших аитиретровирусную терапию или принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ. Ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования препарата Телзир в данной комбинации, необходимо применять препарат Телзир в форме суспензии для приема внутрь.
Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью)
Препарат следует назначать с осторожностью и в уменьшенной дозе. Рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 700 мг, разделенная на 2 приема (350 мг 2 раза в сутки), без сочетанного назначения ритонавира для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Либо комбинация препарата Телзир в суточной дозе 600 мг, разделенной на 2 приема (300 мг 2 раза в сутки), с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию или принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ. Препарат Телзир в форме суспензии для приема внутрь позволяет точно соблюдать режим дозирования.
В зависимости от индивидуальных особенностей взрослых пациентов с печеночной недостаточностью в ряде случаев, даже при коррекции дозы, концентрация ампренавира и ритонавира в плазме крови может быть выше ожидаемой. Пациентам с нарушением функции печени перед назначением терапии и затем через регулярные интервалы во время лечения необходимо проводить лабораторный мониторинг показателей функции печени.
Рекомендаций по режиму дозирования препарата у детей в возрасте от 4 недель до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 17 лет, имеющих нарушения функции печени, нет.
-
Побочные действия
Исследования безопасности применения фосампренавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами проводились в контролируемых клинических исследованиях у взрослых (n = 166). Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями (более чем у 5% взрослых пациентов) были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и диарея) и сыпь.
Большинство нежелательных реакций, связанных с приемом фосампренавира, были слабыми или умеренными по степени тяжести, наблюдались в начале терапии и в редких случаях требовалось ограничение применения препарата. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом препарата, сочетанной терапией или с развитием самого заболевания не установлена.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (больше или равно1/10), часто (больше или равно1/100 и <1/10), нечасто (больше или равно1/1000 и <1/100), редко (больше или равно1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна.
Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Большинство нежелательных реакций, перечисленных ниже, зарегистрировано в ходе двух обширных клинических исследований у взрослых. В перечень включены наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции, связанные с приемом исследуемого препарата, как минимум средней степени тяжести (степень 2 или выше) и появившиеся, по крайней мере, у 2% пациентов.
--Нарушения со стороны обмена веществ и питания
-Очень часто: гиперхолестеринемия.
-Часто: гипертриглицеридемия.
--Нарушения со стороны нервной системы
-Часто: головная боль, парестезия слизистой оболочки полости рта.
--Нарушения со стороны сердца
-Нечасто: инфаркт миокарда.
--Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
-Часто: диарея, тошнота, рвота.
-Неизвестно: боль в животе.
--Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
-Часто: сыпь.
-Редко: синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.
Во время лечения могут появляться эритематозные или макуло-папулёзные кожные высыпания с зудом или без него. Сыпь обычно проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии. Прием препарата Телзир следует прекратить в случае развития генерализованной сыпи, а также при умеренных высыпаниях, ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистых оболочек.
--Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
-Нечасто: нефролитиаз.
--Общие расстройства и нарушения в месте введения
-Часто: утомляемость.
--Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
-Неизвестно: снижение нейтрофилов.
Сходный профиль безопасности препарата отмечался в контролируемом исследовании (n = 534) комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира.
У некоторых пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ, было отмечено перераспределение жира в организме (липодистрофия), при этом выявлялось уменьшение подкожно-жировой клетчатки на периферии и в области лица и увеличение отложений висцерального жира, гипертрофия грудных желез, а также скопление жира в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола"). Также наблюдались такие нарушения обмена веществ, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия.
У пациентов, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, отмечались развитие сахарного диабета, гипергликемия или обострение сопутствующего сахарного диабета.
Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, в частности в комбинации с нуклеозидными аналогами.
У пациентов с гемофилией, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, отмечены случаи усиления спонтанных кровотечений.
Клинически значимые изменения лабораторных показателей, возможно связанные с терапией фосампренавиром, могут включать повышение активности трансаминаз и липазы, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия.
Дети
Общий профиль безопасности применения фосампренавира с ритонавиром или без него у детей и подростков был сопоставим с данными клинических исследований у взрослых. Рвота и нейтропения более часто встречались у детей и подростков по сравнению со взрослыми. Рвота наблюдалась более часто у детей, особенно, у тех, которые получали фосампренавир в качестве монотерапии. В большинстве случаев она была легкой степени тяжести, но у небольшого числа пациентов рвота приводила к прекращению применения фосампренавира.
-
Особые указания
Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.
Пациента следует проинформировать, что комбинированная антиретровирусная терапия, включая препарат Телзир, не излечивает ВИЧ-инфекцию, поэтому на фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию препаратом Телзир, способны предотвращать передачу ВИЧ другим лицам при половом контакте или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения препарата Телзир у детей в возрасте до 4 недель не установлены. У пациентов с сопутствующим гепатитом В или С или у пациентов с исходно повышенной активностью трансаминаз риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы во время лечения необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.
Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении препарата, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение его концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир ввиду его высокой степени связывания с белками плазмы крови.
Ампренавир, как и другие ингибиторы протеазы ВИЧ, является ингибитором изофермента 3А4 цитохрома P450. Противопоказано применение препарата Телзир одновременно с препаратами, которые обладают узким терапевтическим диапазоном и являются субстратами изофермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел "Противопоказания"). Существуют и другие препараты, применение которых может привести к серьезным и/или представляющим угрозу для жизни лекарственным взаимодействиям, в связи с чем, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Телзир с медицинскими препаратами, которые являются стимуляторами, ингибиторами или субстратами изофермента цитохрома CYP3A4.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС): ингибиторы протеазы ВГС обладают структурным сходством с ингибиторами протеазы ВИЧ, и имеются доказательства, позволяющие предположить, что они имеют общий путь метаболизма. Совместное применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром и телапревиром приводит к стабильному снижению экспозиции ампренавира и телапревира при равновесной концентрации, при этом возможно достижение субтерапевтической концентрации. Не рекомендуется применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром совместно с телапревиром.
Получены сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между боцепревиром и некоторыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром, которое привело к снижению концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ и, в некоторых случаях, к снижению концентрации боцепревира. Несмотря на то, что взаимодействие с препаратом Телзир в комбинации с ритонавиром не исследовали, существует вероятность сходного взаимодействия. Таким образом, не рекомендуется совместное применение боцепревира и препарата Телзир в комбинации с ритонавиром.
Серьезные и/или представляющие угрозу для жизни лекарственные взаимодействия возможны между ампренавиром и лидокаином (для системного введения), трициклическими антидепрессантами, и варфарином. Рекомендуется контролировать концентрацию (варфарин - контроль Международного нормализованного отношения) этих препаратов, поскольку это позволит минимизировать риск потенциальной угрозы безопасности при совместном применении.
Совместное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме крови (AUC) на 200%. Рекомендуется снижение дозировки рифабутина, по крайней мере, на 50% от рекомендованной дозы при совместном применении с препаратом Телзир. Рекомендуется снижение дозировки рифабутина, по крайней мере, на 75% от рекомендованной дозы при применении с препаратом Телзир и ритонавиром. Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы.
Противопоказано совместное применение препарата Телзир и препаратов, содержащих Hypericum perforatum (также известного как зверобой продырявленный). Результаты исследования фармакокинетики с применением индинавира показывают, что Hypericum perforatum может снизить сывороточную концентрацию ампренавира при совместном применении.
В связи с возможным повышенным риском повышения активности трансаминаз и изменением уровня гормонов при совместном применении препарата Телзир, ритонавира и пероральных контрацептивов, женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.
Отсутствуют данные о совместном применении препарата Телзир и ритонавира с эстрогенами и/или прогестагенами в качестве гормональной заместительной терапии. Не была установлена эффективность и безопасность применения данных видов терапии совместно с применением препарата Телзир и ритонавира.
Применение препарата Телзир одновремеино с галофантрином и лидокаином (для системного введения) не рекомендуется.
Применение препарата Телзир одновременно с ингибиторами 5-фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил) не рекомендуется. При совместном применении препарата Телзир, ритонавира в низких дозах и этих лекарственных препаратов ожидается существенное повышение их концентраций, что может привести к развитию нежелательных явлений, связанных с ингибиторами 5-фосфодиэстеразы, таких как гипотензия, нарушения зрения и приапизм. Следует отметить, что одновременное применение препарата Телзир, ритонавира в низких дозах и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано.
Противосудорожные препараты (карбамазепин, фенобарбитал) следует применять с осторожностью. Эффективность препарата Телзир может снизиться по причине снижения концентрации ампренавира в плазме крови у пациентов, одновременно применяющих указанные лекарственные препараты.
Контроль терапевтических концентраций рекомендован при применении иммунодепрессантов (циклоспорин, такролимус, ранамицин) одновременно с препаратом Телзир.
Контроль терапевтических концентраций рекомендован при применении трициклических антидепрессантов (например, дезипрамин и нортриптилин) совместно с препаратом Телзир.
При применении варфарина или других пероральных антикоагулянтов одновременно с препаратом Телзир рекомендован усиленный контроль МНО (международное нормализованное отношение).
Реакции гиперчувствительности
Прием препарата при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степеней тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным применением антигистаминных препаратов. Тяжелые жизнеугрожающие кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, в клинических исследованиях наблюдались менее чем у 1% пациентов. Препарат Телзир должен быть отменен без возобновления приема в случае развития следующих симптомов:
-кожная сыпь тяжелой степени;
-кожная сыпь средней степени тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности или высыпаниями на слизистых оболочках.
Пациенты с гемофилией
Были зарегистрированы участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторые из этих пациентов получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Причинная взаимосвязь возможна, несмотря на то, что механизм действия не разъяснен. Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.
Гемолитическая анемия
Были получены сообщения о развитии острой гемолитической анемии у пациента, получавшего ампренавир.
Гипергликемия
Случаи развития сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы ВИЧ. У некоторых пациентов требовалось начало инсулиновой терапии или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов для купирования данных явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими явлениями не была установлена.
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы ВИЧ, приводила в некоторых случаях к перераспределению и/или накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.
Повышение содержания липидов
Лечение препаратом Телзир приводило к повышению концентрации триглицеридов и холестерина. Следует определять исходную концентрацию триглицеридов и холестерина до начала терапии, а затем регулярно контролировать эти показатели в ходе лечения препаратом Телзир. Лечение дислипидемии должно проводиться на основании клинических проявлений.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на ранних этапах антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония). Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Почечнокаменная болезнь
В период пострегистрационного наблюдения были получены сообщения о случаях почечнокаменной болезни у пациентов с ВИЧ-1, получавших препарат Телзир. Поскольку эти сообщения были направлены добровольно в рамках клинической практики, невозможно провести оценку частоты встречаемости этих явлений. При возникновении признаков или симптомов почечнокаменной болезни можно рассмотреть возможность временной приостановки или полного прекращения лечения.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ
-Фертильность
Влияние применения фосампренавира на фертильность и общую репродуктивную функцию исследовали на самцах крыс (лечение которых проводили в течение 4 недель до спаривания в дозах, обеспечивающих до 3-кратной ожидаемой клинической экспозиции ампренавира на основании сравнительных данных AUC) и самках крыс (лечение которых проводили в течение 2 недель до спаривания и до 21 дня после родов в дозах, обеспечивающих до 4-кратной ожидаемой клинической экспозиции). Применение фосампренавира не нарушало спаривание или фертильность самцов или самок крыс и не влияло на развитие и созревание сперматозоидов у крыс, получивших препарат.
-Беременность
У беременных самок крыс и кроликов не было обнаружено какого-либо значительного влияния на эмбриофетальное развитие. Системная экспозиция в плазме крови (AUC) ампренавира в этих исследованиях была сходной (у крыс) или ниже (у кроликов) по сравнению с экспозицией у пациентов в клинических исследованиях с применением фосампренавира. В связи с низкой экспозицией у кроликов потенциальная токсичность фосампренавира для развивающегося организма не была полностью определена.
Применение препарата Телзир при беременности возможно, только если ожидаемая польза применения превышает возможный риск для плода.
-Период грудного вскармливания
Для предотвращения передачи ВИЧ ребенку ВИЧ-инфицированным женщинам кормление грудью противопоказано, в связи с тем, что ВИЧ проникает в грудное молоко.
На основании данных, полученных на животных, ожидается, что ампренавир может экскретироваться в грудное молоко человека, хотя в исследованиях с участием человека это подтверждено не было.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмамиИсследований не проводилось, однако следует учитывать профиль безопасности препарата и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения препарата Телзир.
-
Передозировка
Антидот к препарату Телзир неизвестен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови при помощи перитонеального диализа или гемодиализа. В случае передозировки показан мониторинг для выявления симптомов токсического действия и при необходимости - стандартная симптоматическая терапия.
-
Лекарственное взаимодействие
Метаболические взаимодействия (изофермент цитохрома CYP3A4)
При совместном применении фосампренавира и ритонавира профиль метаболических лекарственных взаимодействий ритонавира может преобладать, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Следовательно, перед началом терапии препаратом Телзир в комбинации с ритонавиром необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира. Ритонавир также ингибирует изофермент цитохрома CYP2D6, но в меньшей степени, чем изофермент цитохрома CYP3A4. Ритонавир индуцирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронозилтрансферазу.
Ампренавир, активный метаболит фосампренавира и ритонавира, главным образом метаболизируются в печени изоферментом цитохрома CYP3A4. Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность изофермента цитохрома CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира и ритонавира. Аналогичным образом прием фосампренавира может влиять на фармакокинетику других действующих веществ, метаболизм которых протекает по тому же пути.
Были проведены специальные фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий между фосампренавиром и другими лекарственными препаратами. Кроме того, были проведены экстенсивные исследования взаимодействий между ампренавиром, активным метаболитом фосампренавира, и другими лекарственными препаратами. Учитывая, что фосампренавир подвергается в кишечнике пристеночному метаболизму, быстро и в значительной степени превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сравнимы после приема ампренавира и фосампренавира, основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир. Фармакокинетические исследования свойств фосампренавира проведены только у взрослых.
Описанные ниже исследования были проведены с применением фосампренавира/ритонавира в рекомендуемых дозах (т.е. 700/100 мг 2 раза в сутки), и было оценено взаимодействие в равновесном состоянии при применении препаратов в течение 10-21 дней.
(повышение концентрации препарата показано стрелкой ">>", снижение - "<<" и отсутствие изменения - "<-->")
+--------------------------------------------------------------------+ ¦Препараты по областям¦Взаимодействие среднее¦Рекомендации ¦ ¦терапии ¦геометрическое ¦относительно ¦ ¦ ¦значение изменения (%)¦совместного применения¦ ¦ ¦(возможный механизм) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦ ¦ Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Эфавиренз 600 мг 1 раз¦Клинически значимое ¦Отсутствует ¦ ¦в сутки ¦взаимодействие не ¦необходимость в ¦ ¦ ¦наблюдалось. ¦коррекции дозы. ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Невирапин 200 мг 2 ¦Клинически значимое ¦Отсутствует ¦ ¦раза в сутки ¦взаимодействие не ¦необходимость в ¦ ¦ ¦наблюдалось. ¦коррекции дозы. ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Этравирин (проведено ¦Ампренавир ¦Может потребоваться ¦ ¦исследование с ¦AUC >> 69% ¦снижение дозы ¦ ¦участием 8 пациентов) ¦Ампренавир ¦фосампренавира (при ¦ ¦ ¦Cmin >> 77% ¦применении суспензии ¦ ¦ ¦Ампренавир ¦для приема внутрь) ¦ ¦ ¦Cmax >> 62% ¦ ¦ ¦ ¦Этравирин ¦ ¦ ¦ ¦AUC <-->(а) ¦ ¦ ¦ ¦Этравирин ¦ ¦ ¦ ¦Cmin <-->(а) ¦ ¦ ¦ ¦Этравирин ¦ ¦ ¦ ¦Cmax <-->(а) ¦ ¦ ¦ ¦(а) При сравнении с ¦ ¦ ¦ ¦имеющимися ¦ ¦ ¦ ¦контрольными данными. ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Нуклеозидные/Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Абакавир ¦Клинически значимого ¦Отсутствует ¦ ¦Ламивудин ¦взаимодействия не ¦необходимость в ¦ ¦Зидовудин ¦ожидается. ¦коррекции дозы ¦ ¦Было проведено ¦ ¦ ¦ ¦исследование с ¦ ¦ ¦ ¦ампренавиром. ¦ ¦ ¦ ¦Исследований ¦ ¦ ¦ ¦лекарственных ¦ ¦ ¦ ¦взаимодействий с ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавиром/рито- ¦ ¦ ¦ ¦навиром не ¦ ¦ ¦ ¦проводилось. ¦ ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Диданозин в форме ¦Клинически значимого ¦Отсутствует ¦ ¦жевательных таблеток. ¦взаимодействия не ¦необходимость в ¦ ¦Исследований ¦ожидается. ¦коррекции дозы ¦ ¦лекарственных ¦ ¦ ¦ ¦взаимодействии не ¦ ¦ ¦ ¦проводилось. ¦ ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Тенофовир 300 мг 1 раз¦Клинически значимого ¦Отсутствует ¦ ¦в сутки. ¦взаимодействия не ¦необходимость в ¦ ¦ ¦наблюдалось ¦коррекции дозы. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы протеазы ВИЧ ¦ ¦Согласно действующим руководствам по лечению двойная терапия с ¦ ¦применением ингибиторов протеазы ВИЧ в большинстве случаев не ¦ ¦рекомендуется. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Лопинавир/ритонавир ¦Лопинавир: ¦Одновременное ¦ ¦400 мг/100 мг 2 раза в¦Cmax >> 30% ¦применение не ¦ ¦сутки ¦Лопинавир: ¦рекомендуется ¦ ¦ ¦AUC >> 37% ¦ ¦ ¦ ¦Лопинавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin >>52% ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmax <<58% ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦AUC << 63% ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin << 65% ¦ ¦ ¦ ¦Лопинавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmax <--> (*) ¦ ¦ ¦ ¦Лопинавир: ¦ ¦ ¦ ¦AUC <-->(*) ¦ ¦ ¦ ¦Лопинавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin <-->(*) ¦ ¦ ¦ ¦*) по сравнению с ¦ ¦ ¦ ¦применением ¦ ¦ ¦ ¦лопинавира/ритонавира ¦ ¦ ¦ ¦в дозе 400 мг/100 мг 2¦ ¦ ¦ ¦раза в сутки ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Лопинавир/ритонавир ¦ ¦ ¦ ¦533 мг/133 мг 2 раза в¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦сутки (Фосампренавир ¦Cmax << 13%* ¦ ¦ ¦1400 мг 2 раза в ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦сутки) ¦AUC << 26%* ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin << 42%* ¦ ¦ ¦ ¦* по сравнению с¦ ¦ ¦ ¦применением ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира в дозе 700 мг/100¦ ¦ ¦ ¦мг 2 раза в сутки¦ ¦ ¦ ¦(Смешанная ¦ ¦ ¦ ¦индукция/ингибирование¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4, индукция¦ ¦ ¦ ¦Р-гликопротеина) ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Индинавир ¦ ¦Невозможно дать ¦ ¦Саквинавир ¦ ¦рекомендации по режиму¦ ¦Нелфинавир ¦ ¦дозирования. ¦ ¦Исследований ¦ ¦ ¦ ¦лекарственных ¦ ¦ ¦ ¦взаимодействий не ¦ ¦ ¦ ¦проводилось. ¦ ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Атазанавир 300 мг 1 ¦Атазанавир: ¦Отсутствует ¦ ¦раз в сутки ¦Cmax <<24%* ¦необходимость в¦ ¦ ¦Атазанавир: ¦коррекции дозы. ¦ ¦ ¦AUC " 22%* ¦ ¦ ¦ ¦Атазанавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin <-->(*) ¦ ¦ ¦ ¦*по сравнению с ¦ ¦ ¦ ¦применением ¦ ¦ ¦ ¦атазанавира/ритонавира¦ ¦ ¦ ¦в дозе 300 мг/100 мг 1¦ ¦ ¦ ¦раз в сутки ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmax <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦AUC <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin <--> ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы интегразы ВИЧ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Ралтегравир 400 мг 2 ¦Натощак ¦Совместное применение ¦ ¦раза в сутки ¦Ампренавир: ¦не рекомендуется. ¦ ¦ ¦Cmax <<14% (-36%; ¦Значительное снижение ¦ ¦ ¦+15%) ¦экспозиции и Cmin, ¦ ¦ ¦AUC << 16% (-36%; +8%)¦наблюдается как для ¦ ¦ ¦Cmin << 19% (-42%; + ¦ампренавира, так и для¦ ¦ ¦13%) ¦ралтегравира (особенно¦ ¦ ¦Ралтегравир: ¦при приеме после еды),¦ ¦ ¦Cmax << 51% (-75%; ¦что может привести к ¦ ¦ ¦-3%) ¦вирусологческой ¦ ¦ ¦AUC << 55% (-76%; ¦неудаче у пациентов. ¦ ¦ ¦-16%) ¦ ¦ ¦ ¦Cmin << 36% (-57%; - ¦ ¦ ¦ ¦3%) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦После еды ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmax << 25% (-41%; - ¦ ¦ ¦ ¦4%) ¦ ¦ ¦ ¦AUC <<25% (-42%; - 3%)¦ ¦ ¦ ¦Cmin << 33% (-50%; - ¦ ¦ ¦ ¦10%) ¦ ¦ ¦ ¦Ралтегравир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmax << 56% (-70%; ¦ ¦ ¦ ¦-34%) ¦ ¦ ¦ ¦AUC << 54% (-66%; ¦ ¦ ¦ ¦-37%) ¦ ¦ ¦ ¦Cmin << 54% (-74%; ¦ ¦ ¦ ¦-18%) ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Долутегравир 50 мг 1 ¦Долутегравир ¦Согласно ¦ ¦раз в сутки ¦Cmax << 24% ¦рекомендациям, ¦ ¦ ¦AUC << 35% ¦основанным на данных ¦ ¦ ¦С? <<49% ¦клинических наблюдений¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦за взаимосвязью между ¦ ¦ ¦Cmax <--> ¦экспозицией препарата ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦и ответом на лечение, ¦ ¦ ¦AUC <--> ¦коррекции дозы ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦фосампренавира или ¦ ¦ ¦Cmin <--> ¦долутегравира не ¦ ¦ ¦ ¦требуется. Необходимо ¦ ¦ ¦ ¦соблюдать ¦ ¦ ¦ ¦осторожность, и ¦ ¦ ¦ ¦рекомендуется ¦ ¦ ¦ ¦проводить мониторинг ¦ ¦ ¦ ¦при применении ¦ ¦ ¦ ¦указанной комбинации ¦ ¦ ¦ ¦для лечения пациентов ¦ ¦ ¦ ¦с резистентностью к ¦ ¦ ¦ ¦ингибиторам интегразы ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Антагонисты рецепторов CCR5 ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Маравирок 300 мг 2 ¦Маравирок: ¦Одновременное ¦ ¦раза в сутки ¦AUC12 >> 2,49 ¦применение не ¦ ¦ ¦Маравирок: ¦рекомендуется. ¦ ¦ ¦Сmах >> 1,52 ¦Наблюдается ¦ ¦ ¦Маравирок: ¦значительное снижение ¦ ¦ ¦С12 >> 4,74 ¦Cmin ампренавира, что ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦может привести к ¦ ¦ ¦AUC12 << 0,65 ¦вирусологической ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦неудаче у пациентов. ¦ ¦ ¦Сmах << 0,66 ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦С12 << 0,64 ¦ ¦ ¦ ¦Ритонавир ¦ ¦ ¦ ¦AUC12 << 0,66 ¦ ¦ ¦ ¦Ритонавир ¦ ¦ ¦ ¦Сmах << 0,61 ¦ ¦ ¦ ¦Ритонавир ¦ ¦ ¦ ¦C12 - 0,86 ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Лекарственные препараты для лечения гепатита С ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Телапревир (данные ¦Ампренавир << ¦Не рекомендуется. ¦ ¦фармакокинетики из ¦AUC 0,53 (0,49-0,58) ¦ ¦ ¦инструкции по ¦Сmах 0,65 (0,59-0,70) ¦ ¦ ¦применению ¦Сmin 0,44 (0,40-0,50) ¦ ¦ ¦телапревира) ¦Телапревир << ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,68 (0,63-0,72) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 0,67 (0,63-0,71) ¦ ¦ ¦ ¦Cmin 0,70 (0,64-0,77) ¦ ¦ ¦ ¦Механизм неизвестен. ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Боцепревир ¦Не изучено. На ¦Не рекомендуется. ¦ ¦ ¦основании результатов ¦ ¦ ¦ ¦исследований с ¦ ¦ ¦ ¦применением других ¦ ¦ ¦ ¦ингибиторов протеазы ¦ ¦ ¦ ¦ВИЧ и боцепревира ¦ ¦ ¦ ¦можно предположить, ¦ ¦ ¦ ¦что одновременное ¦ ¦ ¦ ¦применение ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира и боцепревира ¦ ¦ ¦ ¦может привести к ¦ ¦ ¦ ¦субтерапевтическим ¦ ¦ ¦ ¦концентрациям ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира и ¦ ¦ ¦ ¦боцепревира. ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Дигидроэрготамин ¦Дигидроэрготамин: ¦Противопоказано. ¦ ¦Эрготамин ¦повышение ожидается ¦Возможно развитие ¦ ¦Эргоновин ¦Эргоновин: ¦серьезных и/или ¦ ¦Метилэргоновин ¦повышение ожидается ¦угрожающих жизни ¦ ¦ ¦Эрготамин: ¦реакций, таких как ¦ ¦ ¦повышение ожидается ¦острая токсичность ¦ ¦ ¦Метилэргоновин: ¦алкалоидов спорыньи, ¦ ¦ ¦повышение ожидается ¦характеризующаяся ¦ ¦ ¦(Ингибирование ¦периферическим ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦вазоспазмом и ишемией ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦конечностей и других ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦тканей. ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Цизаприд ¦Цизаприд: ¦Противопоказано. ¦ ¦ ¦повышение ожидается ¦Возможно развитие ¦ ¦ ¦(Ингибирование ¦серьезных и/или ¦ ¦ ¦цитохрома CYP3A4 под ¦угрожающих жизни ¦ ¦ ¦действием ¦реакций, таких как ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦нарушении ритма ¦ ¦ ¦вира) ¦сердца. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦АНГИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНТАГОНИСТЫ Н1-ГИСТАМИНОВЫX РЕЦЕПТОРОВ) ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Астемизол ¦Астемизол: ¦Противопоказано. ¦ ¦Терфенадин ¦повышение ожидается ¦Возможно развитие ¦ ¦ ¦Терфенадин: ¦серьезных и/или ¦ ¦ ¦повышение ожидается ¦угрожающих жизни ¦ ¦ ¦(Ингибирование ¦реакций, таких как ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦нарушения ритма ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦сердца. ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦НЕЙРОЛЕПТИКИ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Пимозид ¦Пимозид: ¦Противопоказано. ¦ ¦ ¦повышение ожидается ¦Возможно развитие ¦ ¦ ¦(Ингибирование ¦серьезных и/или ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦угрожающих жизни ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦реакций, таких как ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦нарушения ритма ¦ ¦ ¦вира) ¦сердца. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Кветиапин ¦По причине ¦Одновременное ¦ ¦ ¦ингибирования ¦применение ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦фосампренавира и ¦ ¦ ¦CYP3A под действием ¦кветиапина ¦ ¦ ¦фосампренавира ¦противопоказано, ¦ ¦ ¦ожидается повышение ¦поскольку может ¦ ¦ ¦концентрации ¦привести к ¦ ¦ ¦кветиапина. ¦токсичности, связанной¦ ¦ ¦ ¦с применением ¦ ¦ ¦ ¦кветиапина. Повышение ¦ ¦ ¦ ¦концентрации ¦ ¦ ¦ ¦кветиапина в плазме ¦ ¦ ¦ ¦крови может привести к¦ ¦ ¦ ¦коме. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ¦ ¦Антибактериальные препараты ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Кларитромицин ¦Кларитромицин: ¦Применять с ¦ ¦Было проведено ¦повышение ожидается ¦осторожностью. ¦ ¦исследование с ¦умеренное ¦ ¦ ¦ампренавиром. ¦(Ингибирование ¦ ¦ ¦Исследование ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦лекарственных ¦CYP3A4) ¦ ¦ ¦взаимодействий с ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавиром/рито- ¦ ¦ ¦ ¦навиром не ¦ ¦ ¦ ¦проводилось. ¦ ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Эритромицин ¦Эритромицин: ¦Применять с ¦ ¦Не проводили ¦повышение ожидается ¦осторожностью. ¦ ¦исследований ¦(Ингибирование ¦ ¦ ¦лекарственных ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦взаимодействий. ¦CYP3A4 под действием ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Противотуберкулезные препараты ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Рифабутин 150 мг через¦Рифабутин: ¦Повышение концентрации¦ ¦день ¦Сmaх понижение 14%* ¦25-О-дезацетилрифабу- ¦ ¦ ¦Рифабутин: ¦тина (активный ¦ ¦ ¦АUС(0-48) <-->* ¦метаболит) ¦ ¦ ¦25-О-дезацетилрифабу- ¦теоретически может ¦ ¦ ¦тин: ¦привести к развитию ¦ ¦ ¦Сmaх повышение ¦нежелательных явлений,¦ ¦ ¦6-кратное* ¦связанных с ¦ ¦ ¦25-O-дезацетилрифабу- ¦рифабутином, особенно ¦ ¦ ¦тин: ¦увеита. ¦ ¦ ¦AUC(0-48) повышение ¦Рекомендуется снизить ¦ ¦ ¦11-кратное* ¦стандартную дозу ¦ ¦ ¦*по сравнению с ¦рифабутина (т.е. 150 ¦ ¦ ¦применением рифабутина¦мг через день) на 75%.¦ ¦ ¦в дозе 300 мг 1 раз в ¦Может потребоваться ¦ ¦ ¦сутки ¦дальнейшее снижение ¦ ¦ ¦При сравнении с ¦дозы. ¦ ¦ ¦полученными ранее ¦ ¦ ¦ ¦данными, экспозиции ¦ ¦ ¦ ¦ампренавира не ¦ ¦ ¦ ¦изменилась. ¦ ¦ ¦ ¦(Смешанная ¦ ¦ ¦ ¦индукция/ингибирование¦ ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4) ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Рифампицин 600 мг 1 ¦Ампренавир: ¦Противопоказано. ¦ ¦раз в сутки ¦AUC понижение 82% ¦Снижение AUC ¦ ¦(Ампренавир без ¦Ожидается существенное¦ампренавира может ¦ ¦ритонавира) ¦понижение для ¦привести к ¦ ¦Исследование ¦ампренавира ¦вирусологической ¦ ¦лекарственных ¦(Индукция изофермента ¦неудаче и развитию ¦ ¦взаимодействий с ¦цитохрома CYP3A4 под ¦резистентности. Во ¦ ¦применением ¦действием рифампицина)¦время попыток ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦компенсировать ¦ ¦вира не проводилось. ¦ ¦снижение экспозиции ¦ ¦ ¦ ¦путем повышения дозы ¦ ¦ ¦ ¦других ингибиторов ¦ ¦ ¦ ¦протеазы при ¦ ¦ ¦ ¦применении ритонавира ¦ ¦ ¦ ¦наблюдалось повышение ¦ ¦ ¦ ¦частоты развития ¦ ¦ ¦ ¦реакций со стороны ¦ ¦ ¦ ¦печени. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Противогрибковые препараты ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Кетоконазол: 200 мг 1 ¦Кетоконазол: ¦Применение высоких доз¦ ¦раз в сутки в течение ¦Сmaх >> 25% ¦(свыше 200 мг/сутки) ¦ ¦4 дней ¦Кетоконазол: ¦кетоконазола или ¦ ¦ ¦AUC >> 2,69-кратное. ¦итраконазола не ¦ ¦ ¦Ампренавир: Сmaх <--> ¦рекомендуется. ¦ ¦ ¦Ампренавир: AUC <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: Cmin <--> ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Итраконазол ¦Итраконазол: ¦ ¦ ¦Исследование ¦повышение ожидается ¦ ¦ ¦лекарственных ¦(Ингибирование ¦ ¦ ¦взаимодействий не ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦проводилось. ¦CYP3A4 под действием ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТАЦИДЫ, AНТАГОНИСТЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРЫ ¦ ¦ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Однократная доза ¦Ампренавир: ¦Отсутствует ¦ ¦суспензии антацида 30 ¦Сmax << 35% ¦необходимость в ¦ ¦мл (эквивалентно 3,6 г¦Ампренавир: ¦коррекции дозы при ¦ ¦алюминия гидроксида и ¦AUC << 18% ¦применении антацидов, ¦ ¦1,8 г магния ¦Ампренавир: ¦ингибиторов протонного¦ ¦гидроксида) ¦Cmin (С12ч) <--> ¦насоса или ¦ ¦(однократная доза ¦ ¦антагонистов ¦ ¦препарата Телзир 1400 ¦Ампренавир: ¦Н2-гистаминовых ¦ ¦мг) ¦Cmax << 51% ¦рецепторов. ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦AUC << 30% ¦ ¦ ¦Ранитидин 300 мг ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦однократная доза ¦Cmin (С12ч) <--> ¦ ¦ ¦(однократная доза ¦ ¦ ¦ ¦препарата Телзир 1400 ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦мг) ¦Cmax <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦AUC <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир ¦ ¦ ¦ ¦Cmin (С12ч) <--> ¦ ¦ ¦Эзомепразол 20 мг 1 ¦(Повышение рН ¦ ¦ ¦раз в сутки ¦желудочного сока) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Фенитоин 300 мг 1 раз ¦Фенитоин: ¦Рекомендуется ¦ ¦в сутки ¦Cmax <<20% ¦проводить контроль ¦ ¦ ¦Фенитоин: ¦концентрации фенитоина¦ ¦ ¦AUC << 22% ¦в плазме крови и ¦ ¦ ¦Фенитоин: ¦повышать дозу ¦ ¦ ¦Cmin << 29% ¦фенитоина в случае ¦ ¦ ¦(Небольшая индукции ¦необходимости. ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmax <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦AUC >> 20% ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin >> 19% ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Фенобарбитал ¦Ампренавир: понижение ¦Применять с ¦ ¦Карбамазепин ¦ожидается ¦осторожностью. ¦ ¦Исследование ¦(Небольшая индукция ¦ ¦ ¦лекарственных ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦взаимодействии не ¦CYP3A4) ¦ ¦ ¦проводилось. ¦ ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Лидокаин (для ¦Лидокаин: ¦Одновременное ¦ ¦системного введения) ¦повышение ожидается ¦применение не ¦ ¦Исследование ¦(Ингибирование ¦рекомендуется, может ¦ ¦лекарственных ¦изофермента цитохрома ¦вызвать серьезные ¦ ¦взаимодействий не ¦CYP3A4 действием ¦нежелательные реакции.¦ ¦проводилось. ¦фосампренавира / ¦ ¦ ¦ ¦ритонавира) ¦ ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Галофантрин ¦Галофантрин: ¦Одновременное ¦ ¦Исследование ¦повышение ожидается ¦применение не ¦ ¦лекарственных ¦(Ингибирование ¦рекомендуется, т.к. ¦ ¦взаимодействий не ¦изофермента цитохрома ¦может вызвать ¦ ¦проводилось. ¦CYP3A4 действием ¦серьезные ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦нежелательные реакции.¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ИНГИБИТОРЫ 5-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Силденафил ¦Ингибиторы ¦Одновременное ¦ ¦Варденафил ¦5-фосфодиэстеразы: ¦применение не ¦ ¦Тадалафил ¦повышение ожидается ¦рекомендуется, т.к. ¦ ¦Исследование ¦(Ингибирование ¦может вызвать ¦ ¦лекарственных ¦изофермента цитохрома ¦повышение частоты ¦ ¦взаимодействий не ¦CYP3A4 действием ¦нежелательных реакций,¦ ¦проводилось. ¦фосампренавира/ритона-¦связанных с ¦ ¦ ¦вира) ¦применением ¦ ¦ ¦ ¦5-фосфодиэстеразы, ¦ ¦ ¦ ¦включая гипотензию, ¦ ¦ ¦ ¦нарушение зрения и ¦ ¦ ¦ ¦приапизм (см. ¦ ¦ ¦ ¦инструкцию по ¦ ¦ ¦ ¦применению ингибитора ¦ ¦ ¦ ¦5-фосфодиэстеразы). ¦ ¦ ¦ ¦Пациентов следует ¦ ¦ ¦ ¦предупредить об этих ¦ ¦ ¦ ¦возможных побочных ¦ ¦ ¦ ¦эффектах при ¦ ¦ ¦ ¦применении ингибиторов¦ ¦ ¦ ¦5-фосфодиэстеразы ¦ ¦ ¦ ¦совместно с ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавиром/рито- ¦ ¦ ¦ ¦навиром. Следует ¦ ¦ ¦ ¦отметить, что ¦ ¦ ¦ ¦применение ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира со ¦ ¦ ¦ ¦сниженной дозой ¦ ¦ ¦ ¦ритонавира совместно с¦ ¦ ¦ ¦силденафилом, ¦ ¦ ¦ ¦используемым для ¦ ¦ ¦ ¦лечения легочной ¦ ¦ ¦ ¦артериальной ¦ ¦ ¦ ¦гипертензии, ¦ ¦ ¦ ¦противопоказано. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ИНГАЛЯЦИОННЫЕ/НАЗАЛЬНЫЕ СТЕРИОДЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Флутиказона пропионат ¦Флутиказона пропионат:¦Одновременное ¦ ¦50 мкг интраназально 4¦повышение ¦применение не ¦ ¦раза в сутки в течение¦Уровень эндогенного ¦рекомендуется за ¦ ¦7 дней ¦кортизола: v 86%. ¦исключением случаев, ¦ ¦(Ритонавир в дозе 100 ¦Влияние повышения ¦когда ожидаемая польза¦ ¦мг в форме капсул 2 ¦системной экспозиции ¦от назначения ¦ ¦раза в сутки в течение¦флутиказона на ¦превышает риск ¦ ¦7 дней) ¦концентрацию ¦развития системных ¦ ¦ ¦ритонавира в плазме ¦эффектов ¦ ¦ ¦крови неизвестно. ¦глюкокортикостероидов.¦ ¦ ¦Можно ожидать более ¦Следует рассмотреть ¦ ¦ ¦выраженных эффектов ¦возможность снижения ¦ ¦ ¦при ингаляционном ¦дозы глюкокортикоида ¦ ¦ ¦применении флутиказона¦при тщательном ¦ ¦ ¦пропионата. ¦контроле местных и ¦ ¦ ¦(Ингибирование ¦системных эффектов или¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦перехода на лечение ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦глюкокортикоидом, ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦который не является ¦ ¦ ¦вира) ¦субстратом изофермента¦ ¦ ¦ ¦цитохрома CYP3A4 ¦ ¦ ¦ ¦(например, ¦ ¦ ¦ ¦беклометазон). В ¦ ¦ ¦ ¦случае отмены ¦ ¦ ¦ ¦глюкокортикоидов ¦ ¦ ¦ ¦прогрессирующее ¦ ¦ ¦ ¦снижение дозы можно ¦ ¦ ¦ ¦проводить на ¦ ¦ ¦ ¦протяжении более ¦ ¦ ¦ ¦длительного периода ¦ ¦ ¦ ¦времени. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТАГОНИСТ АЛЬФА-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Алфузозин ¦Потенциальное ¦Совместное применение ¦ ¦ ¦повышение концентрации¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦алфузозина может ¦вира с алфузозином ¦ ¦ ¦вызвать гипотензию. ¦противопоказано ¦ ¦ ¦Механизм ¦ ¦ ¦ ¦взаимодействия ¦ ¦ ¦ ¦заключается в ¦ ¦ ¦ ¦ингибировании ¦ ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира. ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРЕПАРАТЫ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Зверобой ¦Ампренавир: ¦Растительные ¦ ¦продырявленный ¦понижение ожидается ¦препараты, содержащие ¦ ¦(Hypericum perforatum)¦(Индукция изофермента ¦зверобой ¦ ¦ ¦цитохрома CYP3A4 под ¦продырявленный, нельзя¦ ¦ ¦действием зверобоя ¦применять в комбинации¦ ¦ ¦продырявленного) ¦с фосампренавиром. ¦ ¦ ¦ ¦Если пациент уже ¦ ¦ ¦ ¦применяет препарат ¦ ¦ ¦ ¦зверобоя ¦ ¦ ¦ ¦продырявленного, ¦ ¦ ¦ ¦следует провести ¦ ¦ ¦ ¦анализы для ¦ ¦ ¦ ¦определения ¦ ¦ ¦ ¦концентраций ¦ ¦ ¦ ¦ампренавира, ¦ ¦ ¦ ¦ритонавира и РНК ВИЧ и¦ ¦ ¦ ¦прекратить применение ¦ ¦ ¦ ¦зверобоя ¦ ¦ ¦ ¦продырявленного. При ¦ ¦ ¦ ¦прекращении применения¦ ¦ ¦ ¦зверобоя ¦ ¦ ¦ ¦продырявленного ¦ ¦ ¦ ¦концентрации ¦ ¦ ¦ ¦ампренавира и ¦ ¦ ¦ ¦ритонавира могут ¦ ¦ ¦ ¦повыситься. ¦ ¦ ¦ ¦Индуцирующий эффект ¦ ¦ ¦ ¦может сохраняться на ¦ ¦ ¦ ¦протяжении не менее 2 ¦ ¦ ¦ ¦недель после ¦ ¦ ¦ ¦прекращения лечения ¦ ¦ ¦ ¦зверобоем ¦ ¦ ¦ ¦продырявленным. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА РЕДУКТАЗЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Ловастатин ¦Ловастатин: ¦Противопоказано. ¦ ¦Симвастатин ¦повышение ожидается ¦Повышение концентрации¦ ¦Исследований ¦Симвастатин: ¦ингибиторов ГМГ-КоА ¦ ¦лекарственных ¦повышение ожидается ¦редуктазы может ¦ ¦взаимодействий не ¦(Ингибирование ¦вызвать миопатию, ¦ ¦проводилось. ¦изофермента цитохрома ¦включая рабдомиолиз. ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦применение ¦ ¦ ¦вира) ¦правастатина или ¦ ¦ ¦ ¦флувастатина, ¦ ¦ ¦ ¦поскольку их ¦ ¦ ¦ ¦метаболизм не зависит ¦ ¦ ¦ ¦от изофермента ¦ ¦ ¦ ¦цитохрома CYP3A4, и ¦ ¦ ¦ ¦взаимодействий с ¦ ¦ ¦ ¦ингибиторами протеазы ¦ ¦ ¦ ¦не ожидается. ¦ +----------------------+----------------------+----------------------¦ ¦Аторвастатин 10 мг 1 ¦Аторвастатин: ¦Следует применять ¦ ¦раз в сутки в течение ¦Сmax >>184% ¦аторвастатин в дозах ¦ ¦4 дней ¦Аторвастатин: ¦не более 20 мг/сутки с¦ ¦ ¦AUC >>153% ¦тщательным контролем ¦ ¦ ¦Аторвастатин: ¦признаков токсичности ¦ ¦ ¦Сmin >>73% ¦аторвастатина. ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Сmax <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦AUC <--> ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦ ¦ ¦ ¦Сmin <--> ¦ ¦ ¦ ¦(Ингибирование ¦ ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Циклоспорин ¦Циклоспорин: ¦Рекомендуется ¦ ¦Рапамицин ¦повышение ожидается ¦проводить частый ¦ ¦Такролимус ¦Рапамицин: ¦контроль ¦ ¦Исследований ¦повышение ожидается ¦терапевтических ¦ ¦лекарственных ¦Такролимус: ¦концентраций ¦ ¦взаимодействий не ¦повышение ожидается ¦иммунодепрессантов до ¦ ¦проводилось. ¦(Ингибирование ¦тех нор, пока их ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦концентрации не станут¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦стабильными. ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Мидазолам ¦Мидазолам: ¦Фосампренавир/ритона- ¦ ¦Исследование ¦повышение ожидается ¦вир не следует ¦ ¦лекарственных ¦(3-4-кратное при ¦применять одновременно¦ ¦взаимодействий не ¦парентеральном ¦с мидазоламом в форме ¦ ¦проводилось. ¦введении мидазолама) ¦для приема внутрь. В ¦ ¦ ¦На основании данных, ¦то же время следует ¦ ¦ ¦полученных при ¦соблюдать осторожность¦ ¦ ¦применении других ¦при применении ¦ ¦ ¦ингибиторов протеазы, ¦фосампренавира / ¦ ¦ ¦ожидается значимое ¦ритонавира ¦ ¦ ¦повышение концентрации¦одновременно с ¦ ¦ ¦мидазолама в плазме ¦мидазоламом в форме ¦ ¦ ¦крови при приеме ¦для парентерального ¦ ¦ ¦мидазолама внутрь. ¦введения. ¦ ¦ ¦(Ингибирование ¦При применении ¦ ¦ ¦изофермента цитохрома ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦CYP3A4 под действием ¦вира одновременно с ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦мидазоламом в форме ¦ ¦ ¦вира) ¦для парентерального ¦ ¦ ¦ ¦Введения лечение ¦ ¦ ¦ ¦следует проводить в ¦ ¦ ¦ ¦отделении реанимации и¦ ¦ ¦ ¦интенсивной терапии ¦ ¦ ¦ ¦или в аналогичных ¦ ¦ ¦ ¦условиях, ¦ ¦ ¦ ¦гарантирующих ¦ ¦ ¦ ¦непосредственный ¦ ¦ ¦ ¦клинический контроль и¦ ¦ ¦ ¦соответствующую ¦ ¦ ¦ ¦медицинскую помощь в ¦ ¦ ¦ ¦случае угнетения ¦ ¦ ¦ ¦дыхания и/или ¦ ¦ ¦ ¦продолжительного ¦ ¦ ¦ ¦седативного эффекта. ¦ ¦ ¦ ¦Следует рассмотреть ¦ ¦ ¦ ¦возможность коррекции ¦ ¦ ¦ ¦дозы мидазолама, ¦ ¦ ¦ ¦особенно при введении ¦ ¦ ¦ ¦более одной дозы ¦ ¦ ¦ ¦мидазолама. ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Дезипрамин ¦Трициклический ¦Рекомендуется ¦ ¦Нортриптилин ¦антидепрессант: ¦тщательный контроль ¦ ¦Исследований ¦повышение ожидается ¦терапевтических и ¦ ¦лекарственных ¦(Легкое ингибирование ¦нежелательных реакций ¦ ¦взаимодействий не ¦изофермента цитохрома ¦трициклических ¦ ¦проводилось. ¦CYP2D6 под действием ¦антидепрессантов. ¦ ¦ ¦ритонавира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ОПИОИДЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Метадон > ¦Рекомендуется ¦ ¦Другие пероральные ¦антитромботического ¦усиленный контроль ¦ ¦антикоагулянты ¦эффекта. ¦международного ¦ ¦Исследований ¦(Индукция и/или ¦нормализованного ¦ ¦лекарственных ¦ингибирование ¦отношения. ¦ ¦взаимодействий не ¦изофермента CYP2C9 под¦ ¦ ¦проводилось. ¦действием ритонавира) ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Этинилэстрадиол 0,035 ¦Этинилэстрадиол: ¦Для женщин, способных ¦ ¦мг/норэтистерон 0,5 мг¦Cmax << 28% ¦к деторождению, ¦ ¦1 раз в сутки ¦Этинилэстрадиол: ¦рекомендуется ¦ ¦ ¦AUC << 37% ¦использова ние ¦ ¦ ¦Норэтистерон: ¦альтернативных, ¦ ¦ ¦Cmax << 38% ¦негормональных методов¦ ¦ ¦Норэтистерон: ¦контрацепции. ¦ ¦ ¦AUC << 34% ¦ ¦ ¦ ¦Норэтистерон: ¦ ¦ ¦ ¦Cmin << 26% ¦ ¦ ¦ ¦(Индукция изофермента ¦ ¦ ¦ ¦цитохрома CYP3A4 под ¦ ¦ ¦ ¦действием ¦ ¦ ¦ ¦фосампренавира/ритона-¦ ¦ ¦ ¦вира) ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: Cmax <-->*¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: AUC <-->* ¦ ¦ ¦ ¦Ампренавир: Сmin <-->*¦ ¦ ¦ ¦* по сравнению с ¦ ¦ ¦ ¦полученными ранее ¦ ¦ ¦ ¦данными ¦ ¦ ¦ ¦Ритонавир: Сmax >> ¦ ¦ ¦ ¦63%* ¦ ¦ ¦ ¦Ритонавир: AUC >> 45%*¦ ¦ ¦ ¦* по сравнению с ¦ ¦ ¦ ¦полученными ранее ¦ ¦ ¦ ¦данными ¦ ¦ ¦ ¦У некоторых пациентов ¦ ¦ ¦ ¦возникало клинически ¦ ¦ ¦ ¦значимое повышение ¦ ¦ ¦ ¦активности печеночных ¦ ¦ ¦ ¦трансаминаз. ¦ ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА ¦ +--------------------------------------------------------------------¦ ¦Пароксетин 20 мг 1 раз¦Пароксетин: ¦Рекомендуется титрация¦ ¦в сутки ¦Сmах << 51% ¦дозы пароксетина на ¦ ¦ ¦Пароксетин: ¦основании клинической ¦ ¦ ¦AUC << 55% ¦оценки ответа на ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦лечение ¦ ¦ ¦Сmах <-->* ¦антидепрессантом. В ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦отношении пациентов, ¦ ¦ ¦AUC <-->* ¦получающих лечение ¦ ¦ ¦Ампренавир: ¦пароксетином в ¦ ¦ ¦Сmin <-->* ¦стабильной дозе, ¦ ¦ ¦* по сравнению с ¦которые начали лечение¦ ¦ ¦полученными ранее ¦фосампренавиром и ¦ ¦ ¦данными ¦ритонавиром, следует ¦ ¦ ¦Механизм неизвестен. ¦проводить контроль ¦ ¦ ¦ ¦ответа на лечение ¦ ¦ ¦ ¦антидепрессантом. ¦ +--------------------------------------------------------------------+
-
Фармакологические свойства
Фармакодинамика:Механизм действия
Фосампренавир кальция является неактивным предшественником ампренавира. Являясь кальциевой солью фосфоэфира ампренавира, в организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, который всасывается в кишечнике. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), предотвращающим расщепление предшественников полипептидов, необходимых для репликации вируса.
Фосампренавир практически или полностью не обладает противовирусной или ингибирующей ферменты активностью, как показано in vitro. Активный метаболит - ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. Показан аддитивный эффект ампренавира в комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром.
При одновременном назначении ритонавира с фосампренавиром (фосампренавир + ритонавир - 700 мг + 100 мг 2 раза в сутки или 1400 мг + 200 мг 1 раз в сутки) приблизительно в 2 раза увеличивается площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) ампренавира, а концентрации в плазме крови в равновесном состоянии (Cтау,ss) - в 4-6 раз по сравнению с этими же величинами после приема не бустированного фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки).
В экспериментах in vitro показано, что мутация I50V является ключевой в развитии резистентности к ампренавиру. При появлении вариантов вируса с тройной мутацией I50V+M46I/L+I47V значения 50% ингибирующей концентрации (IС50) для ампренавира возрастают более чем в 10 раз. Данная тройная мутация не вызывает снижения чувствительности к другим ингибиторам протеазы как in vitro, так и в клинических условиях. Варианты вируса, резистентные к ампренавиру in vitro, сохраняли чувствительность к саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру, но их чувствительность к ритонавиру снижалась в 3-5 раз. Недавно обнаружены дополнительные мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54M и V32I+I47V).
Профиль резистентности к ампренавиру в клинической практике отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro развитие резистентности к ампренавиру во время терапии во многих случаях связано с мутацией I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности к ампренавиру, выявленных в исследованиях in vitro, также наблюдались и в клинической практике при использовании ампренавира. Развитие резистентности к ампренавиру может включать или мутации I50V, или I54L/M, или V32I+I47V, или, реже, I84V. Каждый из четырех наборов мутаций резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L, что приводит к возникновению вирусов со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность к индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется.
У пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, выявлены значимые различия по возникновению резистентности к компонентам терапии (как ингибиторам протеазы, так и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы) в зависимости от применения бустированного или не бустированного ритонавиром препарата Телзир, также как у тех пациентов, кто получал нелфинавир.
Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. Препарат Телзир не рекомендуется использовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.
Дети
По данным двух исследований на детях - APV20002 и APV29005, в которых принимали участие 163 пациента, у 34 пациентов подтвердилась вирусологическая неэффективность лечения через 48 недель; парные вирусологические данные для определения резистентности, развившейся во время лечения, были получены для 22 из 34 пациентов. У 9 из 22 пациентов с подтвержденной вирусологической неэффективностью лечения, у которых были получены парные вирусологические данные, был обнаружен вирус со сниженной чувствительностью к препарату, возникшей во время лечения. 6 из 9 пациентов получали фосампренавир + ритонавир, и 5 уже получали антиретровирусную терапию, в то время как 3 из 9 ранее не получали антиретровирусную терапию и получали фосампренавир без ритонавира. Уменьшение чувствительности к ампренавиру было выявлено у 5 из 9 пациентов, в то время как 6 из 9 имели снижение чувствительности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Основные мутации резистентности к протеазе обнаружены в вирусе, полученном от 4 пациентов с вирусологической неэффективностью.
Фармакокинетика:Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата перед попаданием в системный кровоток.
Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема препарата Телзир и ритонавира были оценены у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенного различия.
Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.
Всасывание
При повторном многократном пероральном приеме препарата Телзир в дозе 1400 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) при достижении равновесного состояния составляет 4,82 (4,06-5,72) мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (Tmax) - 1,3 (0,8-4,0) часа. Среднее геометрическое значение минимальной концентрации составляет 0,35 (0,27-0,46) мкг/мл для равновесного состояния, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) - 33,0 (27,6-39,2) ч мкг/мл в интервале между приемами препарата. Значение AUC одинаково при приеме натощак любой из лекарственных форм препарата Телзир, при этом величина Cmax ампренавира в плазме на 14% выше после приема препарата Телзир в форме суспензии для приема внутрь, чем после приема препарата Телзир, таблетки, покрытые оболочкой.
Прием препарата Телзир, таблетки, покрытые оболочкой, вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме. Данный препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Абсолютная биодоступность препарата Телзир у человека не установлена.
Распределение и связь с белками плазмы крови
Кажущийся объем распределения ампренавира после приема препарата Телзир составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой объем распределения объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока.
Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90%. Он связывается с альфа1-кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к AAG.
Метаболизм
Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента цитохрома CYP3A4, менее 1% ампренавира выводится почками в неизмененном виде.
Выведение
После приема препарата Телзир период полувыведения ампренавира составляет 7,7 ч. Выводится в виде метаболитов через кишечник (около 75%) и почками (около 14%).
Особые группы пациентов
-Дети
Фармакокинетика фосампренавира, применяемого в форме суспензии для приема внутрь и таблеток покрытых оболочкой, совместно с ритонавиром или без него, охарактеризована в фармакокинетической модели, включающей 212 ВИЧ-инфицированных пациентов детского возраста, принимавших участие в 3 исследованиях. Пациенты в возрасте от 2 до 5 лет принимали фосампренавир без ритонавира от 30 до 40 мг/кг 2 раза в сутки.
Фосампренавир с ритонавиром принимался по следующим двум схемам:
1. фосампренавир 30 мг/кг + ритонавир 6 мг/кг 1 раз в сутки у детей от 2 до 18 лет;
2. фосампренавир от 18 до 60 мг/кг + ритонавир от 3 до 10 мг/кг 1 раз в сутки у детей от 2 месяцев до 18 лет, имеющих массу тела от 3,2 до 103 кг до начала лечения.
Кажущийся объем распределения фосампренавира уменьшался с увеличением массы тела и возраста. Связь массы тела и кажущегося объема распределения наблюдалась более всего у детей младше 4 лет, таким образом, детям младшего возраста требуется более точное дозирование фосампренавира в зависимости от массы тела. По результатам анализа, при рекомендованном режиме дозирования плазменные концентрации у детей такие же, как и у взрослых. Среднее геометрическое (95% доверительный интервал) равновесных фармакокинетических параметров ампренавира в данной популяции в зависимости от рекомендуемого режима дозирования и возрастной группы представлены ниже.
Фармакокинетические параметры в равновесном состоянии для ампренавира у детей, получавших фосампренавир с ритонавиром 2 раза в сутки:
+-------------------------------------------------------------------+ ¦Возраст¦Режим дозирования¦ Сmах ¦ AUC12 ¦ Cmin ¦ ¦ ¦(2 раза в сутки) +------------+--------------+-------------¦ ¦ ¦ ¦ n ¦(мкг/мл)¦ n ¦(мкг*ч/мл)¦n ¦ (мкг/мл) ¦ +-------+-----------------+---+--------+---+----------+--+----------¦ ¦от 4 ¦ фосампренавир ¦13 ¦ 6,18 ¦13 ¦ 28,6 ¦30¦ 2,07 ¦ ¦недель ¦ 45 мг/кг плюс ¦ ¦ (3,93; ¦ ¦ (17,0, ¦ ¦ (1,60; ¦ ¦до 2 ¦ ритонавир ¦ ¦ 9,74) ¦ ¦ 48,1) ¦ ¦ 2,68) ¦ ¦лет ¦ 7 кг/кг ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ +-------+-----------------+-----------------------------------------¦ ¦от 2 ¦ фосампренавир ¦ Не изучено(*) ¦ ¦лет до ¦ 30 мг/кг + ¦ ¦ ¦3 лет ¦ ритонавир ¦ ¦ ¦ ¦ 3 мг/кг ¦ ¦ +-------+-----------------+-----------------------------------------¦ ¦от 3 до¦ фосампренавир ¦11 ¦ 9,80 ¦11 ¦ 59,7 ¦15¦ 3,36 ¦ ¦5 лет ¦ 23 мг/кг + ¦ ¦ (6,51; ¦ ¦ (37,1; ¦ ¦ (2,44; ¦ ¦ ¦ ритонавир ¦ ¦ 14,7) ¦ ¦ 96,2) ¦ ¦ 4,63) ¦ ¦ ¦ 3 мг/кг ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ +-------+-----------------+---+--------+---+----------+--+----------¦ ¦от 6 до¦ фосампренавир ¦12 ¦ 6,40 ¦12 ¦ 48,4 ¦23¦ 2,42 ¦ ¦11 лет ¦ 18 мг/кг + ¦ ¦ (5,02; ¦ ¦ (38,1, ¦ ¦ (1,90; ¦ ¦ ¦ ритонавир ¦ ¦ 8,15) ¦ ¦ 61,4) ¦ ¦ 3,07) ¦ ¦ ¦ 3 мг/кг ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ +-------+-----------------+---+--------+---+----------+--+----------¦ ¦от 12 ¦ фосампренавир ¦13 ¦ 4,93 ¦13 ¦ 35,3 ¦40¦ 2,01 ¦ ¦до 18 ¦ 700 мг + ¦ ¦ (3,83; ¦ ¦ (28,2; ¦ ¦ (1,74; ¦ ¦лет ¦ ритонавир ¦ ¦ 6,34) ¦ ¦ 44,1) ¦ ¦ 2,32) ¦ ¦ ¦ 100 мг ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------+
(*) Рекомендованный режим дозирования для детей от 2 до 3 лет основан на фармакокинетическом анализе.
-Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика препарата Телзир у пациентов старше 65 лет не исследовалась. При назначении пациентам пожилого возраста необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.
Пациенты с нарушениями функции почек
Специальных исследований не проводилось. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозы) выводится в неизмененном виде почками, то влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным. Коррекции режима дозирования препарата Телзир в данном случае не требуется.
-Пациенты с нарушением функции печени
Фосампренавир в организме человека превращается в ампренавир. Для ампренавира основным путем выведения является метаболизм в печени. Проведено сравнительное исследование фармакокинетики ампренавира (прием препарата Телзир с ритонавиром в течение 14 дней) в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), получавших 700 мг фосампренавира 2 раза в сутки и уменьшенную дозу ритонавира (100 мг 1 раз в сутки) обнаружилось небольшое увеличение AUC (на 22%) и сходные значения концентрации в плазме по сравнению с параметрами пациентов с нормальной функцией печени, получавших стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг 2 раза в сутки).
У пациентов со средним нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получающих фосампренавир 450 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, концентрация общего ампренавира в плазме примерно на 35% ниже, а концентрация в плазме несвязанного ампренавира приблизительно на 67% выше, чем выявлено у пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг) 2 раза в сутки.
У пациентов со средним нарушением функции печени применение фосампренавира в дозе 700 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки приводило к тому, что средняя концентрация (Cavg) ампренавира в плазме крови была на 24% ниже, Стау на 65% ниже и Стау несвязанного ампренавира почти на 42% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавшими стандартную терапию фосампренавиром + ритонавиром в дозе 700 мг + 100 мг 2 раза в сутки.
Таким образом, при режиме применения фосампренавира в виде таблеток у пациентов со средним нарушением функции печени нельзя достичь сопоставимой фармакокинетики ампренавира в плазме крови в сравнении с режимом применения фосампренавира + ритонавира в дозе 700 мг + 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с нормальной функцией печени. Таким образом, рекомендуется применение фосампренавира в виде суспензии для приема внутрь для лечения этой группы пациентов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-13 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием фосампренавира 300 мг 2 раза в сутки и ритонавира 100 мг 1 раз в сутки сопровождается снижением максимальной концентрации ампренавира в плазме крови на 19%, снижением AUC на 23%, но сопоставимой концентрацией несвязанного ампренавира в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг) 2 раза в сутки.
У пациентов с нарушением функции печени может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования препарата Телзир. Фосампренавир у взрослых с тяжелыми нарушениями печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) должен применяться с осторожностью и в уменьшенной дозе (350 мг 2 раза в сутки без ритонавира). У данных пациентов для правильного дозирования должен использоваться препарат Телзир, суспензия для приема внутрь.
Клиническая эффективность и безопасность
Сравнение клинической эффективности фосампренавира и нелфинавира (в комбинации с абакавиром и ламивудином, рандомизированное открытое исследование, включавшее 249 пациентов старше 17 лет) показало, что на 48 неделе исследования медиана концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме уменьшалась на 3,13 log10 копий/мл для фосампренавира и 3,37 log10 копий/мл нелфинавира. Исследование продемонстрировало сравнимую эффективность фосампренавира и нелфинавира.
Также была продемонстрирована сходная клиническая эффективность комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира (однократный прием) на фоне базовой терапии абакавиром и ламивудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в сравнении с нелфинавиром (2 раза в сутки) на фоне базовой терапии абакавиром + ламивудином. У пациентов с вирусологической неэффективностью на фоне терапии фосампренавиром + ритонавиром не было отмечено развития первичных или вторичных мутаций резистентности к ингибиторам протеазы, включая мутации, ассоциированные с резистентностью к ритонавиру или ампренавиру. Отсутствие развития резистентности к фосампренавиру и ритонавиру и перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ на фоне режима фосампренавира + ритонавира показывает, что неудача терапии при данном режиме, скорее всего, не будет влиять на терапевтический ответ к последующим режимам, содержащим другие ингибиторы протеазы ВИЧ.
У пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы (после неудачи терапии), была показана сравнимая эффективность режимов базовой терапии двумя активными нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы с добавлением комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира однократно (1400 мг +200 мг) или двукратно (700 мг + 100 мг) в сутки, а также фиксированной комбинации лопинавира + ритонавира (400 мг + 100 мг дважды в сутки). В обеих группах отмечена сходная степень подавления репликации вируса, определенная как средняя площадь под кривой минус исходный уровень (AAUCMB) для концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови после 24 недель лечения. В среднем, данный показатель составил -1,48 log10 копий/мл при однократном режиме приема фосампренавира + ритонавира, -1,50 log10 копий/мл при двукратном режиме приема фосампренавира + ритонавира и -1,66 log10 копий/мл для режима лопинавира + ритонавира.
- Срок годности
- Условия хранения
Реклама. ООО "Справмедика". Erid: j1SVHyf64moGqkrfS